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從多巴胺到突觸改變：KC 軸突怎麼讀出增強訊號

多巴胺灑到 Kenyon 細胞的軸突上之後，要經過幾個環節才會變成「這個連結變強或變弱」？本庫幾篇論文各量了這條鏈的不同環節：有的量細胞內的化學訊號，有的量輸出的電流，有的把受體、化學訊號與連結的變化接在一起，有的直接看送訊號那一端的鈣。最後一環「學習造成的改變發生在送訊號的一側，還是收訊號的一側」，仍沒有答案。

把蘑菇體（mushroom body）想成一間收發室。Kenyon 細胞（Kenyon cell, KC）是寫信的員工，每個氣味只動用其中一小群。輸出神經元（MB output neuron, MBON）是讀信的主管，決定果蠅靠近還是走開。員工把信投進主管信箱的投遞口，就是神經元之間的接點，稱為突觸（synapse）。多巴胺神經元（dopaminergic neuron, DAN）是督察，每位主要管一段信箱，一出聲就代表「剛才有好事或壞事」，聲音主要落在他負責的那一段；不過有一篇在別段量到小幅、方向相反的影響，所以「只管自己那一段」是大致而非絕對（見第三環）。學習，就是督察出聲後，某些投遞口被調寬或調窄，也就是某些 KC→MBON 突觸變強或變弱。

這個比喻藏著一個難題：督察的聲音傳遍他那一段的所有投遞口，投遞口怎麼知道「剛剛是不是我在投信」、「督察是在我投信之前還是之後出聲」？ 投遞口就是 KC 軸突末梢上的突觸，所以這個判斷必須發生在每顆 KC 自己的軸突上：只有那裡同時知道「這顆 KC 剛才有沒有被氣味活化」與「多巴胺什麼時候到」兩件事。比喻還有一處過於簡化：督察不只是把外界的好壞消息轉播進來，他們彼此相連，也會聽主管的回報。這表示一格的多巴胺訊號可能受別格影響（見第三環末段與 t-mbon-dan-feedback）。

讀這一頁需要的幾個詞

細胞體、軸突、末梢： KC 是一種有長纖維的細胞。細胞體是它的本體；軸突是往外送訊號的長纖維；末梢是軸突上把訊號交給下一顆神經元的地方。細胞體與末梢相距很遠。輸出神經元則有收訊號的分枝（樹突）與送訊號的分枝（軸突）。
配對： 在一次訓練裡讓氣味與多巴胺訊號都出現一次。順向是氣味先、多巴胺後；逆向是多巴胺先、氣味後；同時是兩者在同一刻開始（時間差為 0）。在活的果蠅上，配對就是訓練；在取出的腦裡（c-ex-vivo-explant），則用乙醯膽鹼（KC 接收嗅覺訊號時用的化學物質）模擬氣味，用多巴胺或活化多巴胺神經元模擬懲罰或獎賞，做法相同。
增強訊號（reinforcement）： 懲罰或獎賞的統稱。在果蠅蘑菇體裡由多巴胺傳達。
第二傳訊者： 多巴胺本身不進入 KC，而是結合在 KC 表面的受體上（e-dopamine-receptor），受體再讓細胞內產生某種小分子或離子，把訊號傳進細胞裡。這種細胞內的小分子叫第二傳訊者。本頁會出現兩種：cAMP（環腺苷酸）與鈣離子。
區室（compartment）： KC 的軸突成束排成幾條「葉」（lobe），依走向分成 α、β、γ 等幾類，每條葉沿長度被切成一格一格，每格由一型多巴胺神經元支配、一型輸出神經元讀取。名字取自位置，例如 γ1pedc、γ2α′1、γ4、α2。
活化多巴胺神經元的兩種方法： 一種是讓多巴胺神經元帶上一種照紅光就會被活化的蛋白質，紅光一亮就放出多巴胺；另一種是讓它帶上一種遇到 ATP 就打開的通道（P2X2，e-p2x2），再滴 ATP。兩者都用來代替真的懲罰或獎賞（見 c-us-substitution）。
長期記憶與鞏固： 訓練後一天還在的記憶稱為長期記憶（long-term memory, LTM）；把剛形成的記憶轉成穩定記憶的過程叫鞏固（consolidation，見 c-memory-consolidation）。
※ 推論： 本庫的標記，表示這一句是本庫依據論文內容推出來的，論文沒有明說。

第一環：差別不在多巴胺送來多少

最直覺的解釋是：順序不同，多巴胺神經元放出的多巴胺量就不同。s-handler-2019-dopamine-receptor-timing 排除了這個解釋。它用三種螢光感測器分別看多巴胺神經元的活動、多巴胺的釋放、以及 KC 軸突上收到的多巴胺，論文報告順向與逆向配對時的量「相當」（comparable）。所以答案在 KC「怎麼讀」，不在多巴胺「送多少」。

第二環：受體與細胞內的第二傳訊者

較早的答案是一個酵素。 s-tomchik-2009-camp-dynamics 檢驗的是一個 1980 年代就提出的假說。rutabaga 是一個基因，它製造的酵素專門製造 cAMP（這類酵素叫腺苷酸環化酶）。這個酵素同時受兩種訊號開啟：一種是鈣離子，KC 被氣味活化時會進入細胞；另一種是被多巴胺啟動的受體。所以只有兩者湊在一起，才會大量製造 cAMP。作者在取出的果蠅腦裡看到了這件事：乙醯膽鹼先、多巴胺後的順向配對時，KC 軸突裡的 cAMP 上升量，比「單獨給乙醯膽鹼的上升量」加「單獨給多巴胺的上升量」還多約五成，也就是配對的上升量約為兩者之和的 1.5 倍。在 rutabaga 突變果蠅中，多出來的那一截消失了。這種「兩個訊號一起來時，反應大於分開來的總和」的性質，叫巧合偵測（coincidence detection）；本篇是它在完整腦組織中的直接證據。這篇沒有辨認多巴胺經由哪一個受體作用。

較新的答案是兩條路徑。 Handler 2019 找到兩種受體，各自接一條路徑，推動相反方向的改變：

受體	細胞內路徑	何時啟動	推動突觸	把這個受體剔除後
DopR1	製造 cAMP	順向、逆向、同時都會；時間差為 0 時最多	變弱	cAMP 只剩正常果蠅的約 27%；突觸不論順向或逆向都只會變強
DopR2	讓內質網（細胞內儲存鈣的小倉庫）放出鈣	只在逆向，也就是多巴胺先到時	變強	內質網不再放鈣；突觸不論順向或逆向都只會變弱

數值見 numbers Handler 2019 圖 6 各列。這裡的「剔除」是讓整隻果蠅都沒有這個受體，不只是 KC。所以，順向配對時只有 cAMP 路徑開，突觸變弱；逆向配對時兩條路徑都開，放鈣帶來的變強勝過 cAMP 帶來的變弱，突觸淨結果變強。

這個模型有一處解釋不了：剔除 DopR1 後，順向配對也讓突觸變強，但這時內質網並沒有放鈣。論文沒有解釋這個變強從哪裡來，來源頁以 ⚠️ 記錄。兩種突變果蠅在行為上，也都失去了「一次配對就能把氣味偏好翻轉過來」的能力。

作者用一個簡單的模型總結：既然放鈣推動變強、cAMP 推動變弱，就把兩者當成一正一負相加。對每個時間差，拿「內質網放鈣量」減去「cAMP 量」，畫成一條曲線，形狀與「突觸變化量」那條曲線相似。這個模型只比對了六個時間差（多巴胺比氣味早 6 秒到晚 6 秒之間），六個點太少，很多形狀相近的曲線都能對得上。而且 cAMP 與鈣的單位不同，作者先把兩組數值各自縮放到 0 到 1 之間才相減，縮放方式會影響曲線的樣子，所以兩條曲線長得像只能算定性的吻合。

兩篇對 cAMP 的角色說法不同，因為量的不是同一個數。

Tomchik 2009 量的是「協同」：配對時的 cAMP 上升，有沒有超過「單獨給乙醯膽鹼」加「單獨給多巴胺」的總和。它發現超過的部分只在順向出現，所以認為 cAMP 本身分得出先後。
Handler 2019 量的是 cAMP 上升了多少。它發現不論順向、逆向，cAMP 都會上升，只在兩者同時時升得最多，所以認為光看 cAMP 分不出誰先誰後。

一個量可以在逆向時「有上升」，同時「沒有超過總和」，所以兩個結果本身不互斥；但兩篇對「cAMP 分不分得出先後」下了相反的結論。兩篇比較的時間差也不同：Tomchik 2009 除了順向，也做了一組逆向（多巴胺早 15 秒），Handler 2019 的逆向組是早 1.2 秒，所以時間差不同也可能是說法不同的原因之一。目前無法判斷誰對，本庫列為等人裁決的矛盾，見 syn-contradictions 1.2。

沒有氣味時，多巴胺也會改寫突觸。 s-cohn-2015-coordinated-neuromodulation 與 Handler 2019 出自同一實驗室。它用 P2X2 在取出的腦裡活化管 γ4、γ5 兩格的多巴胺神經元，用電極量 γ4 輸出神經元從 KC 收到的突觸電流。要只活化這幾型，作者用「驅動品系」，也就是只讓某一群細胞帶上外加基因的果蠅品系；這裡用的是 R58E02（e-r58e02），它標到幾型多巴胺神經元，各篇說法不同（syn-contradictions 1.5）。多巴胺神經元與 KC 刺激相隔超過 45 秒、單獨被活化時，突觸變強：KC 刺激引起的電流由約 1.5 升到約 16 皮安培（pA，電流單位；※ 從圖判讀），在取出的腦裡近乎從沒有反應變成有反應；在活的果蠅上，γ4 輸出神經元對所有測過的氣味都變得反應較大。兩者相隔不到 0.5 秒時，突觸變弱，但有條件：作者在同一顆腦裡輪流做「相隔不到 0.5 秒」與「相隔超過 45 秒」兩種實驗，每一輪的起點是上一輪留下的狀態，所以變弱那幾輪的起點是剛被變強過的突觸。它直接顯示的是「配對能把變強過的突觸壓回去」，不等於「配對能讓一個沒被動過的突觸變弱」。Handler 2019 卻報告，兩者的開始時刻相隔 6 秒時（不論誰先），突觸幾乎不變；兩篇的差別本庫列為等人裁決的矛盾（syn-contradictions 1.3）。Cohn 2015 自己沒有操弄受體，只推測方向由不同受體決定；四年後 Handler 2019 的兩條路徑模型正是這個方向的答案，但「單獨的多巴胺讓突觸變強」要走哪一條路徑，兩篇都沒有直接測。

受體在哪一類 KC 上起作用，也和記憶能留多久有關。 s-ichinose-2015-reward-recurrent-circuit 用糖當獎賞，在 T 迷宮（e-t-maze）裡訓練果蠅。KC 依軸突走向分成幾類，作者用 RNA 干擾（一種讓細胞減少製造某個蛋白質的方法）只在軸突走 α 葉與 β 葉的那一類 KC（α/β KC）減少 DopR1，24 小時的記憶就變差；記憶分數（0 表示對兩個選項沒有偏好、即沒有記憶，越高記得越好）在兩個驅動品系分別約 0.13 與約 0，對照組約 0.43–0.53（※ 從圖判讀）。在 α1 格的輸出神經元上減少 DopR1，則沒有顯著影響。在 DopR1 失效的突變果蠅裡只在 KC 補回 DopR1，記憶與野生型沒有顯著差別；但平均約為野生型的七成，而且缺一組「突變果蠅只帶驅動品系、不補 DopR1」的對照，所以補回的效果有多少真的來自 DopR1，不能完全確定（※ 從圖判讀）。這與 Handler 2019 把 DopR1 放在 KC 上的模型方向一致。但 RNA 干擾的效果一直存在，不限於某個階段，所以分不出 DopR1 是在訓練當下、訓練後還是測試時被需要。同一篇還提出一個迴圈：管 α1 格的獎賞型多巴胺神經元把多巴胺送到 α1 格的 KC 上；α1 格的輸出神經元讀到 KC 上剛留下的痕跡後，再回頭刺激這群多巴胺神經元，讓多巴胺在糖拿走後多放一段時間。訓練後的頭一小時阻斷這個迴圈的任何一環，長期記憶就變差。這一部分屬於 t-memory-updating 與 t-mbon-dan-feedback。

第三環：訊號主要限在一格之內

一條 KC 軸突會依序穿過好幾格。如果多巴胺的效果會沿軸突擴散，一格的學習就會污染鄰格。

s-hige-2015-heterosynaptic-plasticity 從兩個方向測了這件事。第一個實驗：活化管鄰格的多巴胺神經元，記錄 γ1pedc 格的輸出神經元，結果不受影響。第二個實驗：活化管 γ1pedc 格的多巴胺神經元，記錄鄰近 γ2α′1 格的輸出神經元，結果也不受影響。在這兩組測試裡，效果不外溢。 但各格的門檻不一樣：在 γ1pedc 格，1 秒氣味搭配 4 下以內的光（每下 1 毫秒、每秒 2 下，第一下到第四下相隔約 1.5 秒），就能讓輸出神經元對該氣味的反應大幅下降；在 α2 格，要 1 分鐘氣味、120 下光（同樣每秒 2 下），才達到相近的下降（細節見 s-hige-2015-heterosynaptic-plasticity）。這表示不同格對多巴胺的敏感度不同，同一套訓練在一格有效、在另一格可能無效。

Cohn 2015 在 γ 葉的另幾格又測了一次，大致相同，但有一個例外。活化管 γ4、γ5 的多巴胺神經元，γ4 輸出神經元的反應變強，γ2 輸出神經元沒有顯著改變；活化管 γ2 的多巴胺神經元，γ2 輸出神經元的反應變強。但同一次活化讓 γ4 輸出神經元的反應小幅而顯著地下降，約兩成（※ 從圖判讀）。所以比較準確的說法是：變強限在本格，他格可能出現小幅的反向效果。這個例外是單獨活化多巴胺神經元、沒有配對時看到的，與 Hige 2015 的配對條件不同，兩篇測的也不是同幾格，不構成直接矛盾。

同一條 KC 軸突，在不同格送出的訊號強度也不同。 Cohn 2015 把一種遇鈣就發光的蛋白質，綁在只存在於 KC 末梢的分子上，於是可以逐格看末梢的鈣。神經元送出訊號之前，末梢裡的鈣會先升高，所以末梢鈣可以當作「這一格送得多不多」的指標。以下的亮暗都是相對值：每格亮度除以整條葉的平均之類的比值，所以一格變亮必然伴隨別格相對變暗。在活的果蠅上，同一個氣味讓 γ2、γ3 格的末梢較亮，γ4、γ5 較暗，強弱的分界正好落在 γ3 與 γ4 兩格的交界；作者只標少數幾顆 KC，確認同一條軸突上也是如此。把腦取出來、多巴胺神經元的自發活動大幅減少之後，各格變得大致一樣亮。果蠅吃糖之後，或活化 γ4、γ5 的多巴胺神經元之後，強弱樣式往 γ4、γ5 那一側偏。剔除 DopR2 的突變果蠅，樣式整個倒過來；只在 γ 類 KC 減少 DopR2，樣式則變平。為什麼突變是倒過來而不是變平，論文沒有解釋。※ 推論：「拿掉 DopR2，原本較亮的格變暗」與 Handler 2019「DopR2 推動變強」方向相容；但 Cohn 量的是末梢鈣，不是突觸強弱。因為是相對值，「某格變暗」不能單獨當成絕對下降的證據。

區室規則不只門檻不同。 s-aso-2016-dan-cell-type-rules 在行為上比較了六組驅動品系，每組只活化一或兩型多巴胺神經元。管 γ1pedc 的那一型學得快：把訓練從 60 秒縮成 10 秒，它受的影響比三組管獎賞的小；這與 Hige 2015 在突觸上看到的「γ1pedc 門檻低」方向一致。各格的記憶能撐多久也不同：γ1pedc 那一型一次訓練後的即時記憶，在比較的三型懲罰型多巴胺神經元中最強，但訓練十次也撐不到第四天；管 α3 的那一型一次訓練幾乎學不到，訓練十次後四天還記得。作者推測，原因可能是各格的多巴胺受體配置不同：作者引用文獻說 KC 上有四種多巴胺受體，本頁講的 DopR1、DopR2 是其中兩種；但這篇沒有相關資料。

Tomchik 2009 看到的是另一種空間差異。它沒有活化特定的多巴胺神經元，所以無法看格與格的差別；它比較的是同一群 KC 的樹突端（接收訊號的一端，位在萼部）與軸突端（送出訊號的一端，位在葉部）。把多巴胺加進整個浸泡腦的溶液時（稱為浴灌），軸突端的 cAMP 一致上升，樹突端有升有降；協同也只在軸突端量到。不過在樹突端，作者只測了「乙醯膽鹼與多巴胺都滴在萼部」這一種配對方式，沒有測其他組合，所以論文摘要「協同只在軸突」這句話說得比資料強。

Handler 2019 的受體與第二傳訊者實驗只在 γ4 與 γ5 兩格做。哪些格有多少 DopR1、DopR2，以及這能不能解釋 Hige 2015 與 Aso 2016 看到的區室差異，庫內沒有資料（syn-contradictions 3.4）。

最後，格與格之間在多巴胺神經元這一層是相連的。Cohn 2015 單獨活化 γ2 到 γ5 任一格的輸出神經元，各格的多巴胺神經元都跟著改變，有的變活躍、有的變安靜；這是直接還是經過其他神經元的連結，論文沒有區分。所以「一格的多巴胺神經元」本身就受別格影響，這屬於 t-mbon-dan-feedback 的主題。

第四環：改變發生在突觸的哪一側

一個突觸有兩側：KC 的軸突末梢送出訊號，稱為突觸前；MBON 接收訊號，稱為突觸後。突觸變弱，可能是末梢送得少，也可能是 MBON 收得少。

Hige 2015 證明了兩件事。第一，變化不需要輸出神經元自己放電：用藥物把輸出神經元的放電完全關掉，突觸照樣變弱。這種由第三方（多巴胺神經元）調整另外兩顆神經元之間連結的機制，叫異突觸可塑性（heterosynaptic plasticity）。第二，KC 細胞體對氣味的反應在配對前後沒有改變。這個結果有限制：細胞體離末梢很遠，所以它只排除了「KC 整體變得不愛反應」，沒有排除「末梢局部送得少」。作者承認問題沒有定論，並提到另一篇研究（Boto et al. 2014）在 γ1 格的 KC 末梢上量不到鈣訊號的變化。

Handler 2019 量的是輸出神經元的螢光訊號，也就是突觸後的讀出，沒有量末梢送出多少。它把變化歸給 KC 軸突上的受體，所以隱含「改變源自突觸前」，但這是從受體的位置推論，不是直接量到的。

Cohn 2015 直接看了 KC 末梢。它證明末梢的鈣會被多巴胺逐格改變（第三環），也量了 γ4 輸出神經元收到的電流；作者另外報告，多巴胺神經元被活化後，KC 本身靜止時的電位與被刺激時的放電不變（細節在補充資料，？待查），所以變的是 KC 與輸出神經元之間的突觸。但末梢鈣與突觸電流是在不同的製備、不同的果蠅上量的，而且配對之後末梢鈣怎麼變，這篇沒有量。所以它回答了「末梢鈣會不會被多巴胺改變」（會），沒有回答「配對造成的變弱發生在哪一側」。

Tomchik 2009 提供了另一條線索，但條件不同，要分兩步讀。

它做了什麼。 它不做配對，而是用藥物 forskolin 直接把 KC 裡的 cAMP 拉高，然後再滴乙醯膽鹼（模擬氣味），看 KC 被激發時湧入的鈣有多少。結果鈣比平常多。這裡的鈣是 KC「被激發的程度」的指標，和第二環裡幫忙開啟酵素的鈣是同一種離子，但這裡是拿它當讀數。
作者怎麼解讀。 KC 是突觸送訊號的那一側，所以作者把「KC 被激發得更強」稱為「突觸前可塑性」。論文沒有量 KC 末梢實際送給 MBON 多少訊號，也就是沒有量本頁所說的「突觸強弱」。

這和 Handler 2019 的「cAMP 推動 KC→MBON 突觸變弱」放在一起，有兩種讀法，本庫無法判斷哪一種對（※ 推論）：

兩者不衝突。 兩篇的條件不同：Tomchik 用藥物直接拉高 cAMP，Handler 用多巴胺配對；Tomchik 量的是 KC 自己被激發的程度，Handler 量的是 MBON 收到的訊號。量的不是同一件事，方向不同並不矛盾。
兩者衝突。 如果 KC 被激發得更強，也代表它送給 MBON 的訊號更多，那麼 cAMP 上升應該讓突觸變強，與 Handler 相反。

Cohn 2015 的「單獨多巴胺讓 KC 末梢鈣較高、突觸也變強」與 Tomchik 2009 方向相容，但 Cohn 沒有量 cAMP，所以不能把兩者接成同一條路徑。這幾篇都沒有在同一個實驗裡同時量 KC 末梢與 MBON（syn-contradictions 3.2）。

量 MBON 的哪一段，也會影響看到什麼。 s-felsenberg-2018-memory-extinction 研究記憶消退（c-memory-extinction）時，在同一型輸出神經元（M6，樹突在 γ5 格）的樹突與軸突上分別量氣味反應。只做嫌惡訓練時，樹突看不出差別，軸突卻對受訓氣味反應較大。作者的解釋分三步：

另有一顆輸出神經元會抑制 M6，像煞車。
這顆煞車接在 M6 的「關口」附近：樹突收集的訊號在那裡匯流，再往軸突送出。
學習讓煞車變安靜。煞車鬆開的效果發生在關口，所以只有關口下游的軸突看得到；上游的樹突看不到。所以輸出神經元的樹突沒變，不等於它的輸出沒變。※ 推論：反過來，只量輸出也分不出變化發生在 KC→MBON 突觸還是 MBON 之間的抑制。這篇還有一處和本環有關：它的引言把「突觸前那一側變弱」寫成已知，並把 Hige 2015 與 Tomchik 2009 列在引文裡；但 Hige 2015 自己說這個問題沒有定論，Tomchik 2009 記錄的是 KC 鈣反應變大，所以這句合併引用不能當成「突觸前」已被證實的出處，本環的問題仍然開著。

這條線卡在哪

最容易被誤讀的一點：「cAMP 推動突觸變弱」與「cAMP 分得出先後」是兩件不同的事。 在 Handler 2019 的模型裡，cAMP 參與決定突觸往哪個方向改（它推動變弱），但判斷氣味與多巴胺誰先誰後的，是放鈣那條路徑。把它讀成「cAMP 偵測先後」，就讀反了 Handler 2019 的結論。但 Tomchik 2009 用另一種量法得到相反的看法，所以就整個庫而言，cAMP 分不分得出先後仍沒有定論。

沒有人處理的缺口：

KC 軸突裡的第二傳訊者與輸出突觸的變化，從未在同一隻果蠅裡同時量（syn-contradictions 3.1）。
KC 末梢的鈣已被直接看到會隨多巴胺改變（Cohn 2015），但配對之後末梢怎麼變，沒有人量過；所以配對造成的變弱發生在突觸前還是突觸後，仍未定（syn-contradictions 3.2）。
單獨的多巴胺在相隔多久之後開始讓突觸變強，6 秒到 45 秒之間沒有資料（syn-contradictions 1.3）。
Ichinose 2015 的迴圈（第二環末段）要求訓練之後，受訓氣味的 KC 仍能有效驅動這個輸出神經元。但若順向配對讓 α1 格的 KC→輸出神經元突觸變弱（本頁其他篇在別格看到的規則），它應該被驅動得較少。兩者有張力；那一格的突觸在訓練後實際怎麼變，論文沒有量（syn-contradictions 3.6）。
Tomchik 2009 發現章魚胺（octopamine，昆蟲腦中另一種調節物質）與乙醯膽鹼配對時，cAMP 反而少於分開給的總和，方向與多巴胺相反。之後收錄的各篇都沒有回頭檢驗（syn-contradictions 3.5）。
Handler 2019 的突變是全身性的，不只在 KC 上剔除受體，所以行為缺陷不一定全部來自蘑菇體。Cohn 2015 的 DopR2 突變（倒過來）與只在 KC 減少 DopR2（變平）結果不同，也提示 KC 以外的受體可能有作用（※ 推論）。